Web Journal | 一般社団法人糖化ストレス研究会

Обзорная статья.

1) Центр медицинских исследований против старения и Центр Исследований Гликативного стресса, факультет жизни и медицинских наук, Университет Дошиша, Киото, Япония

2) литовский Университет медицинских наук, Вильнюс, Литва

Абстрактный

Кальций (Ca) играет важную роль в клетках и тканях человека. Тем не менее, потребление Ca и витамина D не является полностью достаточным в Японии, и большое количество японцев, как оказалось, не соответствует диетическим требованиям. Ca является основным компонентом костей и зубов. Дефицит Ca является причинным фактором риска старения костей, таким как снижение минеральной плотности костной ткани и остеопороз. Внутриклеточные и внеклеточные концен- трации ионов Ca (Ca²⁺) должным образом контролируются, и существует внеклеточный градиент концентрации Ca²⁺ в десять тысяч раз больше, чем внутриклеточный. Внутриклеточный Са хранит- ся в эндоплазматическом ретикулуме и саркоплазматическом ретикулуме и высвобождается при стимуляции, например, при мышечном сокращении, высвобождении нейромедиаторов и экзоцитозе гормонов. Кроме того, Ca играет важную роль в гомеостазе кожи. Градиент концентрации Ca также существует в эпидермисе и находится в наибольшей концентрации непосредственно под роговым слоем. Это способствует образованию кожного барьера. Кератиноциты, которые образуются в ба- зальном слое, переходят в поверхностный слой кожи через кальциевый градиент в процессе диффе- ренцировки и созревания. Термочувствительный переходный рецепторный потенциал (ТРП) канала участвует в чувствительности кожи. Концентрация Ca²⁺ регулируется Ca²⁺ каналом, и чувствитель- ность к стимулам изменяется. Возрастные биологические изменения значительно влияют на эти си- стемы. Амортизация Калифорния возможность поглощения вызывает хронический Ка-де-тивность.

Потеря СА в костях и увеличение секреции паратормона (ПТГ) в паращитовидной железе вызывают

Кальций и омолаживающая медицина.

Иошикадзу Ионей ¹⁾, Багьевна Гульбахар Хадзаева ²⁾

Review article

Yoshikazu Yonei ¹⁾, Bagyevna Gulbahar Hadzaejva ²⁾

1) Anti-Aging Medical Research Center and Glycative Stress Research Center, Faculty of Life and Medical Sciences, Doshisha University, Kyoto, Japan

2) Lithuanian University of Health Science, Vilnius, Lithuania

Glycative Stress Research 2019; 6 (2): 113-125 (c) Society for Glycative Stress Research

Calcium and anti-aging medicine.

Contact Address: Professor Yoshikazu Yonei, MD, PhD

Anti-Aging Medical Research Center / Glycative Stress Research Center, Graduate School of Life and Medical Sciences, Doshisha University 1-3, Tatara Miyakodani, Kyotanabe, Kyoto, 610-0394 Japan Phone/Fax: +81-774-65-6394 Email: yyonei@mail.doshisha.ac.jp

Published online : June 30, 2019 doi:10.24659/gsr.6.2_113

Glycative Stress Research 2019; 6 (2): 113-125

Ключевые слова :

градиент концентрации Ca²⁺, Ca²⁺ каналы, паратормон, кожный барьер, транзиторный рецепторный потенциал (ТРП) каналов, дефицит Ca

эктопическую кальцификацию. Структурные изменения в компонентном белке каналов, которые индуцируются старением и гликативным стрессом, вызывают утечку Ca. Следовательно, градиент концентрации Ca²⁺ ослабляется и внутриклеточная концентрация Ca²⁺ увеличивается. Для поддер- жания гомеостаза организма со стабильным градиентом концентрации Ca²⁺ необходимы следующие мероприятия: 1. Предотвращение недостаточного потребления Ca. 2. Предотвращение структурной модификации белков в каналах Ca²⁺, например, контрмеры против гликативного стресса.

Вступление

Недостаточное потребление кальция часто встречается в японских диетических привычках.

Кальций, который усваивается с пищей, поступает в организм через процесс пищеварения и всасывания через кишечник. Кальций, который растворяется в виде Иона кальция (Ca²⁺) во внеклеточной жид- кости, а также существует в цитоплазме и клеточ- ных органеллах, играет значительную роль во всех клетках организма. Функции кальция в клетках разнообразны следующим образом: передача сиг- нала, регуляция активности ферментов, контроль апоптоза, экзоцитоз нейротрансмиттеров и гормо- нов, сокращение мышечных волокон. Эти метабо- лизмы кальция влияют на образ жизни, такие как физические упражнения и привычки в еде, а также возрастные физические изменения. Напротив, воз- растные нарушения обмена кальция проявляются в виде фенотипа, такого как остеопороз, кальцифи- кация кровеносных сосудов и снижение силы мы- шечного сокращения. В данной работе описываются эффекты кальциевого диаболизма на весь организм и обсуждается профилактика отдельно с тремя эле- ментами по степени старения, факторам риска ста- рения организма и старению кожи.

Кальций и омолаживающая медицина

Кальций, который необходим для физических нагрузок, обеспечивается при приеме пищи, а вса- сывание Ca²⁺ в кишечнике происходит через слизи- стую оболочку тонкой кишки ¹⁾, поскольку кальций превращается в Ca²⁺ под действием желудочной кис- лоты. Всасывание кальция снижается из-за инфек- ции Helicobacter pylori, атрофического гастрита, приема ингибитора желудочной секреции и сниже- ния секреции желудочной кислоты, гипоацидности или ахлоргидрии, которые индуцируются старени- ем. Таким образом, министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения установило кон- трольное потребление кальция в день, поскольку количество потребляемого кальция у пожилых лю- дей больше, чем у молодых ²⁾; 650 мг в возрасте от 30 до 49 лет, 700 мг в возрасте от 50 до 69 лет и 750

мг в возрасте старше 70 лет. Среднее количество потребляемого кальция в Японии составляет 500 – 600 мг, и большое количество людей не соответ- ствует желаемому значению. Допустимое верхнее предельное значение составляет 2,500 мг, а факторы риска чрезмерного проглатывания увеличиваются для аритмии, исчисления и других состояний.

Измерение уровня кальция в моче является наи- более эффективным индикатором для оценки по- требления кальция. Содержание кальция в волосах уменьшается вместе со старением ³⁾ и есть вероят- ность, что это отражается на возрастном снижении потребления кальция или коэффициента поглоще- ния.

Для поглощения кальция витамин D играет важную роль ⁴⁾. Витамин D является либо пищевым продуктом, либо биосинтетическим. Пищевыми источниками, обеспечивающими витамин D, явля- ются богатые липидами мясо, рыба и яйца, а также грибы. Рекомендуемая диетическая норма витамина D составляет 600 МЕ для взрослых в возрасте от 51 до 70 лет и 800 МЕ в возрасте старше 71 года, что указывает на то, что пожилые люди склонны к де- фициту витамина D. Синтез витамина D происходит следующим образом: 7-дегидрохолестерол превра- щается в превитамин D3 в коже за счет ультрафио- летового излучения. В.печень, вырабатывается 25- ой витамин D. Это метаболизируется до активного типа 1α, 25(OH)² витамина D в почках. Этот актив- ный витамин D способствует всасыванию кальция в кишечнике. Образование превитамина D3 умень- шается в коже вместе со старением и активным типом образования витамина D уменьшается из-за возрастного снижения функции почек или хрониче- ской болезни почек (ХБП, CKD).

Градиент концентрации Ca

²⁺

через клетку membrane

Ca в значительной степени паратгормона (ПТГ, PTH) и витамина D, так что Ca²⁺ сигнализации играет диверсифицированный роль для жизненных явлений (Fig. 1). Градиент концентрации Ca²⁺ суще- ствует через клеточную мембрану, где внеклеточная

Kidney

25OH-D 1α,25(OH)

2

-D Skin

Pro D Vit D

(pooled form) (active form)

Food

Intestine Bone Parathyroid

PTH

Ca

²⁺

↑

Ca

²⁺

inhibition

inhibition activation

(negative feedback)

1α,25(OH)

2

-D Liver

Ca

^{2+↑ formation}

Ca absorption ↑

_↑

Fig. 1. Calcium metabolism regulated by vitamin D and parathormone.

Ca, calcium; Vit, vitamin; PTH, parathormone.

концентрация Ca²⁺ 10^–4 – 10^–3 м и внутриклеточная концентрация Ca²⁺ составляет всего 10^{– 8} – 10^{– 7} м (Fig. 2) ⁵⁾. Ca²⁺ канал ⁶⁾ и Ca²⁺ насос ⁷⁾, которые явля- ются белками, играют жизненно важную роль в поддержании гомеостаза организма, регулируя ди- намику внутриклеточного Ca²⁺. Напряжение тока- зависимый канал кальция (VDCC) распределен в различных клетках как нерв и мышца и включается в сужение скелетной мышцы, ровной мышцы и сер- дечной мышцы, ритма синуса сердечного ритмово- дителя, и отпуска нейротрансмиттеров. Рецепторы ионного канала следующие: рецептор инозитол трисфосфата (IP3) существует в эндоплазмати- ческом ретикулуме (ER) и саркоплазматическом ретикулуме (SR). Рецептор рианодина существует в Т-образной трубке. Емкостный Ca²⁺ канал суще- ствует в клеточной мембране. Ca²⁺ каналы состоят из нескольких субъединиц. Когда субъединицы бел- ков имеют структурные изменения, такие как гли- кативная модификация или связывание становится рыхлым, происходит утечка Ca²⁺ (Fig. 3) ^{8, 9)}. Следо- вательно, внутриклеточная концентрация Ca²⁺ уве- личивается, а градиент концентрации Ca²⁺ уменьша- ется, что снижает функции клеток.

Ca²⁺ насос-это белок, который отвечает за ак- тивный транспорт кальция, используя энергию АТФ против градиента концентрации. Ca²⁺ насос в SR состоит из одной пептидной цепи с приблизительно 110 k молекулярной массы, где 994 аминокислот- ных остатка соединены ⁷⁾. Конъюгированный белок, в котором участвует ген α-Клото, существует для активного транспорта Ca²⁺. Ген α-Клото был иден- тифицирован как ген мутантной мыши, которая

имела сходный фенотип с симптомами старения че- ловека; ген заметно уменьшился в экспрессии ¹⁰⁾. Бе- лок α-Клото функционирует как фактор контроля электролитного обмена и немедленно реагирует на снижение концентрации Ca²⁺. Впоследствии белок α-Клото ускоряет рекрутирование Na⁺ и K⁺-АТФазы на поверхность клетки. Изменения генерируемого градиента концентрации Na+ и изменения мембран- ного потенциала индуцируют реабсорбцию кальция в почках, транспорт Ca²⁺ ликвора через сосудистую оболочку и секрецию ПТГ в паращитовидной же- лезе ¹⁰⁾. Соответственно, нокаутная мышь с геном α-Клото демонстрирует остеопороз и эктопическую кальцификацию из-за потери кальция и вторичной суперсекреции ПТГ.

Хронический дефицит кальция стимулирует секрецию ПТГ (PTH) в паращитовидной железе.

Повышается мобилизация Ca²⁺ из кости (ускоряется костный оборот) и повышается концентрация Ca²⁺

в ER (снижается градиент концентрации). Следова- тельно, деятельность клеток подвергается неблаго- приятному воздействию (Fig. 4) ^{11, 12)}. Чрезмерная мо- билизация кальция приводит к отложению кальция в нервных или сосудистых стенках, а не в костях.

Избыточный ПТГ отрицательно влияет не толь- ко на кости,но и на почки, череп.нервная система, сердечно-сосудистая система, легкие, мышцы, кожа, лимфоциты, половые органы и эндокринная систе- ма. Система контроля внутриклеточной активности Ca²⁺ ухудшается в старых клетках. Например, в воз- расте яйцеклетки изменяют осцилляцию кальция;

осцилляция кальция называется повторяющимся увеличением Ca²⁺ при оплодотворении с высво- бождением Ca²⁺ из ER яйцеклетки. Для стареющей

Nucleus ER/SR

Extra cellular Ca

²⁺

10

^－3

M

10

^－8

～ 10

^－7

M 10

^－4

～ 10

^－3

M

Ca

²⁺

Intra cellular Ca

²⁺

Channel

Channel

Pump

Pump

Membrane Calpastatin 1

Youth Elderly

Rich in Ca

²⁺

Membrane Calpastatin 1 Ryanodine receptor

Channel stabilizer

Ca

²⁺

leak

Dissociation

Ca

²⁺

pool ↓ → Power loss

Sarcoplasmic reticulum

Ca

²⁺

channel

Ryanodine receptor

Ca

²⁺

channel

Glycative stress

Fig. 2. Calcium concentration gradient in the cells.

ER, endoplasmic reticulum; SR, sarcoplasmic reticulum; Ca, calcium.

Fig. 3. Calcium leak from Ca²⁺ channels in the elderly.

Ca, calcium.

Parathyroid function ↑ Ca loss Ca

Ca deficiency

Compensation Blood vessels

Kidney Ectopic Calcification Bone aging

Vascular aging Ca

Bone

Secondary hyperparathyroidism

Weak effect on Bone

Excess P Renal failure PTH ↑

Strong effect

Stimulation

Fig. 4. Influence by chronic calcium deficiency.

Calcium deficiency causes Ca loss from the bone as compensation and stimulates parathyroid. PTH causes ectpic calcification while the bone calcification effect is weak under the chronic Ca deficiency condition. Ca, calcium; PTH, parathormone.

яйцеклетки, по сравнению с молодой яйцеклеткой, амплитуда кальциевых колебаний мала и имеет место высокочастотное аномальное кальциевое ко- лебание. Это имеет тенденцию вызывать нарушения в оплодотворении, и когда яйцеклетка оплодотво- ряется, эмбриональное развитие имеет тенденцию ухудшаться ¹³⁾. Мы предполагаем, что причина за- ключается в том, что Ca²⁺ в ER уменьшается в ста- рых клетках. Кроме того, в зрелых яйцеклетках уменьшается количество митохондрий. Митохон- дрия, которая является клеточной органеллой, ко- торая содержится в эукариотической клетке, играет важную роль в биологической деятельности, такой как производство энергии, производство АТФ, про- изводство активных форм кислорода (АФК, ROS), контроль апоптоза и регулирование внутриклеточ- ной концентрации Ca^{2+ 14)}.

1. Степень старения и кальция

a) Костный возраст

После периода роста минеральная плотность ко- сти снижается, а костные трабекулы ухудшаются.

Прогрессирование этих симптомов приводит к осте- опорозу ¹¹⁾. Это старение костей. В организме 99%

кальция хранится в костях и зубах. Костный мине- рал состоит в основном из кальция (Ca) и фосфора (P). Кости поддерживаются механизмом костного ремоделирования, костеобразования остеобластами и резорбции костной ткани остеокластами. Для об- разования костей кальций откладывается в костях, а для резорбции костей кальций теряется из костей.

Кости функционируют как резервуар для кальция.

Хронический дефицит кальция вызывает мобилиза- цию кальция из костей (ускоренный оборот костей).

Следовательно, минеральная плотность костной ткани снижается. Кроме того, дефицит кальция стимулирует секрецию ПТГ из паращитовидной железы. ПТГ повышает активацию витамина D и увеличивает количество абсорбциы кальция в ки- шечнике. Хронический дефицит кальция и витами- на D является большим фактором риска старения костей ¹⁵⁾.

В последнее время все больше внимания уде- ляется недавно открытой функции костей. Фактор роста фибробластов 23 (ФРФ-23, FGF23), который вырабатывается в костях, регулирует концентра- цию фосфора в крови ¹⁰⁾. До сих пор было признано, что Р пассивно изменяется активным чередованием кальция. Однако, ФРФ-23, с действием на рецептор Клото-ФРФ рецепторный комплекс, ингибирует П резорбцию в почечных проксимальных канальцах и подавляет кишечника П поглощения через сниже- ние артериального 1α,25-(OH)2 витамина D. Поэто- му, в крови П концентрация понижается на ФРФ- 23. Недостаточность активности ФРФ-23 вызывает высокофосфористую болезнь крови, сопровождаю- щуюся ускорением резорбции Р, а ускорение актив- ности ФРФ-23 вызывает гипофосфатемию. При хронической болезни почек (ХБП, CKD) гиперфос- фатемия обусловлена недостаточностью выделения Р, А гипокальциемия-недостаточностью активности витамина D.

б) Гормональный возраст

Типичными гормонами, которые уменьшаются вместе со старением, являются гормон роста (ГХ, GH) / инсулиноподобный фактор роста-I (ИГФ-1, IGF-I) ^{16, 17)}, дегидроэпиандростеронсульфат (DHEA-s)

18), мелатонин ¹⁹⁾ и половые гормоны, такие как эстроген. ИГФ-1, как второй посланник ГХ, вклю- чается в клетчатую пролиферацию, синтез про- теина, метаболизм гликолипида и центральную деятельность при нерва. Секретирование ГХ / ИГФ- 1 уменьшено, когда гликативный стресс строгий ²⁰⁾. Результаты исследования однолетнего введения гр пожилым пациентам с остеопорозом, сопровождаю- щимся состоянием с низким уровнем сывороточно- го ИГФ-1, показали, что плотность костной ткани значительно улучшилась. Судя по этому, признано, что ГХ способствует отложению кальция в костях

21).

ИГФ-1 (IGF-I) производит сигнальные молеку- лы IP3 на клеточном уровне, в клетках сердечной мышцы. ИГФ-1 стимулирует протеины датчика Ca²⁺, который обозначен как нейрональный датчик кальция 1 (НКС-1), и приемное устройство ИП3, ко- торое внутриклеточный канал Ca²⁺. Впоследствии внутриклеточная концентрация Ca²⁺ увеличивается.

Чрезмерная стимуляция ИГФ-1 способствует экс- прессии генов, таких как сердечная гипертрофия ²²⁾.

Экзоцитоз пептидных гормонов, таких как ГХ, инициируется высвобождением Ca²⁺ из хранилища Ca²⁺ в ER и последовательным внутриклеточным подъемом Ca^{2+ 23-25)}. Соответственно, крайне дефи- цитное состояние кальция препятствует секреции гормонов. Пубертатные женщины с недостаточным потреблением кальция, как известно, имеют сниже- ние секреции андрогенов надпочечников, что может привести к снижению плотности костной ткани и замедлению пубертатного развития.

DHEA-s уменьшается с возрастом и участвует в различных возрастных регрессивных изменениях ¹³⁾. DHEA-s, который адреналовый андроген, способ- ствует к увеличению массы косточки через преоб- разование к эстрогену и тестостерону в периферий- ных тканях (внутрикринной регулировке) ²⁶⁾. При костном ремоделировании климактерических самок снижается секреция эстрогенов из яичников и сни- мается контроль над остеокластами. Поэтому про- исходит активация костной абсорбции, и кальций теряется в костях. Климактерические женщины, в большинстве своем, имеют концентрацию эстрадио- ла крови под значением для чувствительности обна- ружения (10 пг / мл). Однако, некоторый эстрадиол был обнаружен в климактерических женщинах, по мере того как он преобразован от адренал-желез - выведенного DHEA-s.

Кроме того, секреция мелатонина, которая свя- зана со сном, также уменьшается с возрастом ¹⁹⁾. Мелатонин глубоко вовлечен в метаболизм костей.

Это показано у цыплят с удалением шишковидной железы, где индуцируется сколиоз. Рецепторы ме- латонина также распределены в костных тканях и показывают ингибирование костной абсорбции.

Однако это не прямое действие на остеокласты, а

косвенное действие через остеобласты. Тщательное внимание к гормональному балансу необходимо для поддержания правильного обмена кальция.

в) Сосудистый возраст

Старение сосудов вызывает регрессивные из- менения и приводит к атеросклерозу, который ха- рактеризуется потерей эластичности и деградацией стенок артерий. Существует три основные патоло- гические формы атеросклероза: Атеросклероз, ар- териосклероз Менкеберга и сосудистый фиброз или артериолосклероз (Fig. 5).

В зависимости от расположения сосудов, диа- метра кровеносных сосудов и индивидуальных факторов риска, локализация поражения и морфо- логия артериосклероза различаются. Указанные патологические формы в значительной степени имеют сложные взаимодействия при атеросклерозе.

Атеросклероз индуцируется из-за атеромы. Атеро- матозная бляшка, которая состоит из холестерина, воспалительных клеток и других, откладывается в интиме оболочки. Холестерин ЛПНП (LDL) моди- фицируется за счет окисления и гликирования, и макрофаги чрезмерно поглощают его с фагоцитар- ной функцией через рецепторы мусорщика. Таким образом, образуется пена клетки. Мертвые пени- стые клетки прикрепляются к стенке артерии, что приводит к образованию ядра атеромы ^{27, 28)}.

Атеросклероз монкеберга, при котором каль- циевые отложения находятся в мышечном среднем слое стенок сосудов, часто встречается у пожилых людей. Артериолосклероз, при котором образуют- ся избыточные фиброзные соединительные ткани (фиброз), характеризуется сужением просвета и яв- ляется причиной повышенного артериального дав- ления и кровоизлияния в мозг. В большой артерии, грудной аорте, происходит фрагментация, перерас- пределение и минимизация эластических волокон, эластический слой заметно утолщается, а кальцие- вая связывающая способность с эластином из белка эластического волокна увеличивается.

Кальцификация сосудистой стенки является основным фактором атеросклероза. Повышение ценности кальций-фосфатных продуктов влияет на кальциевый обмен в костях и кровеносных со- судах, асприз вызывает гиперпаратиреоз, а повыше- ние кальция вызывает низкий оборот окостенения.

Кальцификация сосудистой стенки-это не просто пассивное отложение минералов. Фосфор (Р) не- посредственно воздействует на клетки сосудистой стенки через Na-зависимый механизм транспорта Р и индуцирует кальцификацию сосудистой стенки, способствуя апоптозу и дифференцировке клеток костей и хрящей ^{29, 30)}.

Гиперконтракция гладких мышц, которая ин- дуцируется аномальной регуляцией Ca²⁺ в гладких мышцах, участвует в патологических состояниях гипертонии. Экскреция Ca²⁺ в мочу увеличивается у пациентов с эссенциальной гипертензией и индуци- руется отрицательный баланс кальция (гиперкаль- циурия). Таким образом, пациенты с эссенциальной гипертензией имеют более высокий риск образо- вания конкрементов в моче. Кроме того, вторичная

Macrophage Form cell Modified LDL

LDL

Scavenger receptor Glycation Oxidation

Atheroma

Glycation Wnt signal PTH↑Differentiation to

Osteoblast NO↓ Tonus ↑

Plt aggregation↑

Fibrosis Calcification

Endothelial

damage Collagen

crosslink

Glycation Ca deficiency

RAS activation

Ca deficiency Klotho

Fig. 5. Arteriosclerosis and chronic calcium deficiency.

LDL, low-density lipoprotein; NO, nitric oxide; Plt, platelet; RAS, renin angiotensin system; Ca, calcium; PTH, parathormone.

повышенная секреция ПТГ (PTH) ускоряет эктопи- ческую кальцификацию. Парадоксально, но хрони- ческий дефицит кальция способствует кальцифика- ции кровеносных сосудов ^31-33).

г) Нервный возраст

Метаболизм кальция глубоко вовлечен в нерв- ную деятельность, такую как нервная передача.

Согласно результатам исследования пищевых фак- торов, связанных с началом болезни Альцгеймера, состояние питательных веществ пациентов показа- ло, что часто наблюдается значительно низкое по- требление кальция и других питательных веществ, таких как омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, витамин С и каротин ³⁴⁾. Гиперпаратиреоз, сопровождающийся дисболизмом кальция, пред- ставляет собой мириады неврологических симпто- мов в психосоматических проявлениях, таких как обсессивно-компульсивный невроз, депрессивный психоз, тревога, фантомы и др ³⁵⁾. В качестве при- чинных факторов циклического психоза (бипо- лярного расстройства) упоминаются изменения внутриклеточной передачи информации, а также вовлечение митохондриогенетического полимор- физма ³⁶⁾. Сбои в регуляции кальция из-за аномаль- ных митохондрий являются причинами биполярно- го расстройства.

Нейронная передача-это элементарная реакция различных видов нервной деятельности, таких как поведение, обучение и умственная деятельность.

Высвобождение нейромедиаторов индуцируется

следующим: зависимый от напряжения кальциевый канал (VDCC) активируется потенциалом действия, который достигает пресинапса. Ca²⁺ зависимая си- наптическая везикула, которая входит через VDCC, интегрирована с клеточными мембранами ^{37, 38)}. Эф- фективную передачу нервных импульсов требует функции силки конъюгатом протеина привязки каналов Ca²⁺ и Ca²⁺ связывающий белок ^{39, 40)}. Пока- зано, что из-за болезни Альцгеймера или старения, утечки Ca²⁺ происходят из Ca²⁺ каналов в нервных окончаниях ⁹⁾.

Болезнь Альцгеймера характеризуется отложе- нием агрегатов, компонентами которых являются амилоид β (Аβ) и тау-белок в головном мозге. В ден- дритах, которые входят в состав нервных клеток, Аβ способствует агрегации метеотропного глута- матного рецептора 5 (mGluR5) в синапсе, а тау уси- ливает фосфорилирование N-метил-D-аспартатного рецептора (NMDA), как известно. В результате этих изменений усиливается связывание mGluR и NMDA, и кальций поступает в нервные клетки. Следова- тельно, внутриклеточная концентрация Ca²⁺ повы- шается ^41). Связь между возрастом нервной системы и кальцием является ключевым вопросом.

д) Возраст мышц

Наряду со старением, мышечная масса умень- шается, сила мышечного сокращения снижается, и частота дискомфорта, такого как мышечные судо- роги, увеличивается. Мышечное волокно состоит из медленных волокон подергивания и быстрых во-

локон подергивания. С возрастом, главным образом, быстро сокращаются волокна подергивания. Коли- чественное снижение мышечного волокна является основной причиной снижения силы мышечного со- кращения. Существует, однако, возможность того, что механизм мышечного сокращения изменяется из-за старения.Когда скелетная мышца стимулиру- ется двигательным нервом, мышечное сокращение происходит следующим образом: Ca²⁺ высвобожда- ется из SR через рецептор рианодина, который яв- ляется внутриклеточным каналом высвобождения Ca²⁺. Ca²⁺ связывается тропонином. Происходит кон- формационное изменение тропомиозина. Индуциру- ется связывание АТФ с миозином. Миозин и актин взаимодействуют, используя скольжение. Это ме- ханизм сокращения мышц. Нормальное мышечное сокращение должно выполняться в условиях, когда внутриклеточный Ca²⁺ поддерживается на низком уровне, а Ca²⁺ хранится в SR, так что функции на- соса Ca²⁺ и канала Ca²⁺ играют жизненно важную роль. Когда деятельность Ca²⁺ каналов в SR и Ca²⁺

насосах ингибируется, мышечное сокращение не происходит, хотя потенциал действия остается ⁴²⁾. Показано, что Ca²⁺ вытекает из каналов Ca²⁺ в SR, и градиент концентрации Ca²⁺ уменьшается ¹⁰⁾.

Дефицит кальция вызывает снижение мышеч- ных сокращений, и судороги ног индуцируются.

Крайний дефицит кальция вызывает судороги и столбняк мышц ⁴³⁾. Дефицит витамина D также вы- зывает снижение мышечного сокращения. При ги- перпаратиреозе избыточное содержание ПТГ вызы- вает миалгию ⁴⁴⁾. Судя по вышесказанному, кальций также играет значительную роль в мышцах.

2. Факторы риска старения

а) Иммунный стресс

Метаболизм кальция связан с активностью им- мунокомпетентных клеток в различных формах.

Для синтеза, пролиферации и активации ДНК в лимфоците необходим Ca²⁺ во внеклеточной жидко- сти, а снижение концентрации Ca²⁺ во внеклеточной жидкости ингибирует образование иммуноглобули- на G (IgG) в плазматических клетках ⁴⁵⁾. В процессе активации Т-лимфоцитов и вирусной инфекции В-лимфоцитов внутриклеточный Ca²⁺ увеличива- ется ⁴⁶⁾. Существует вероятность того, что дефицит кальция вызывает ухудшение иммунных функций.

Когда гистамины высвобождаются из тучных клеток в аллергической реакции, внеклеточный кальций вводится в клетки ⁴⁷⁾. Хронический дефицит кальция или чрезмерное потребление P способству- ют аллергическим реакциям, вызывая ускорение секреции ПТГ и увеличение Ca²⁺ тучных клеток.

Атрофический гастрит индуцируется длитель- ным инфицированием Helicobacter pylori. Количе- ство париетальных клеток желудка значительно уменьшается и, следовательно, возникает гипоацид- ность или ахлоргидрия. Количество всасываемого кальция снижается в условиях гипоацидности и ахлоргидрии, а в последующем обычно возникает хронический дефицит всасываемого кальция.

По данным эпидемиологического исследования

Национального онкологического центра, дефицит кальция в пище увеличивает факторы риска воз- никновения колоректального рака ^{48, 49)}. Его механизм до конца не выяснен. Однако предполагается, что с этим связано ослабление канцерогенного действия желчных кислот через ингибирование кальциевой и катаболитовой репрессии клеток слизистой оболоч- ки кишечника.

Б) Окислительные стресс

Регуляции сосудистого тонуса осуществляются путем поддержания двух путей сосудистой гладкой мускулатуры; один путь заключается в повышении или снижении уровня фосфорилирования в легкой цепи миозина (MLC), реагируя на внутриклеточную концентрацию Ca²⁺, а другой путь-в повышении или снижении чувствительности Ca²⁺, изменяя уровень фосфорилирования MLC Ca²⁺ - независимо ^{50, 51)}. Сиг- нализация оксида азота (NO)/cGMP уменьшает Ca²⁺

и снижает чувствительность Ca²⁺ из-за антагонизма с сигнализацией Rho/Rho-киназы, которые инду- цируют ослабление тонуса. Из-за окислительного стресса происходят сбои сигнальных трансдукций, включая ускорение Rho/Rho-киназы или снижение no/cGMP сигнализации, и, следовательно, индуциру- ются аномальные сосудистые сокращения и судоро- ги ⁵²⁾.

Эндоплазматический ретикулум (ER) в нервных клетках функционирует как резервуар кальция.

Кальций-активированные калиевые каналы клеточ- ных мембран открываются через высвобождение Ca²⁺, и мембранный потенциал сохраняется. Окис- лительный стресс не только повреждает клетки, но и изменяет внутриклеточную концентрацию Ca, а возбудимость изменяется ^{53, 54)}. В клетках сердечной мышцы поступление Ca²⁺ в SR зависит от баланса активности Ca²⁺ - АТФазы и канала высвобождения Ca²⁺. Окислительный стресс способствует высво- бождению Ca²⁺ уменьшая количество кальмодулина в ER ^55-57).

Следовательно, окислительный стресс и мета- болизм кальция совместно связаны с важными для организма действиями, такими как расширение и сокращение сосудов, возбуждение нервных клеток, сердечной мышцы и скелетной мускулатуры. Чело- веческий организм использует небольшое количе- ство свободных радикалов, но чрезмерный окисли- тельный стресс может разрушить эти механизмы.

в) Физическое и психическое напряжение Симптомы стресса, такие как чувство раздра- жения, часто возникают в состоянии гиперкальцие- мии или гипокальциемии. Однако оценить физи- ческое и психическое напряжение с медицинской и количественной точек зрения непросто. Чрезмерные нагрузки физического и психического напряжения, а также избыточная секреция кортизола вследствие ускоренного действия гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой системы влияют на кальциевый обмен ^{58, 59)}. Мозговой фактор питания (BDNF) является ключевой молекулой для расстройств настроения, таких как депрессивные симптомы.

Возможно, что генетический тип BDNF и его низ-

коаффинный рецептор, рецептор нейротрофина p75 (p75NTR), связаны с расстройствами настроения

60, 61). Кортизол уменьшает высвобождение BDNF-

индуцированной глутаминовой кислоты и ослабляет внутриклеточное повышение Ca²⁺ после добавле- ния BDNF. Кальциевые добавки используются для смягчения симптомов предменструального напря- жения ^{62, 63)}.

Чрезмерная секреция кортизола, который явля- ется гормоном стресса, и введение адренокортико- стероида индуцируют снижение кратковременной интенсивной прочности костей, а также вызывают вторичный стероидиндуцированный остеопороз, который сопровождается тяжелыми перелома- ми хрупкости ^{64, 65)}. Его механизм заключается в следующем: костеобразование тормозится за счет ингибирования дифференцировки остеобластов и увеличения апоптоза. Остеопороз повышен через увеличиваемую продолжительность жизни остео- кластов, ингибитирование кишечной абсорбции кальция, ингибитирование реабсорбции кальция в ренальных канальцах и уменшение образования ГХ. При стероидиндуцированном остеопорозе плот- ность костной ткани уменьшается как в губчатой кости, так и в кортикальной кости. Кроме того, ослабляется не только костная масса, но и качество кости, а также микроструктуры. Поэтому коэффи- циент хрупкости переломов высок.

г) Гликативный стресс

Гликативный стресс представляет собой состояние, связанное с избыточным образованием в организме ре- дуцирующей глюкозы, липидов и различных спиртовых альдегидов. Эти альдегиды вступают в реакцию с био- логическими материалами с образованием карбонил- модифицированных белков и / или усовершенствован- ных конечных продуктов гликирования (Возраст) ^{66, 67)}. Все белки, которые существуют в живом организме, должны подвергаться посттрансляционной модифика- ции из-за гликативного стресса. Каналы Ca²⁺ и насосы Ca²⁺ необходимы для поддержания градиента концен- трации Ca²⁺ межклеточно и внеклеточно, или внутри или снаружи ER / SR. Белки каналов и насосов, однако, также неизбежно страдают от гликативного стресса.

Сообщалось, что утечки Ca²⁺ из каналов Ca²⁺ проис- ходят из-за старения ^{8, 9)}. Предполагается, что структур- ные изменения, обусловленные модификациями путем гликирования, значительно влияют на утечку кальция как его причинный фактор. Утечка кальция из каналов ослабляет градиент концентрации Ca²⁺, увеличива- ет внутриклеточную концентрацию Ca²⁺ и ухудшает функции клеток.

Следующие нарушения углеводного обмена, которые индуцируются сахарным диабетом II типа или метаболическим синдромом, снижают секре- цию ПТГ из паращитовидной железы^68-70): гипер- гликемия, повышение инсулинорезистентности и относительной недостаточности инсулина, а также увеличение конечных продуктов гликирования (воз- раст). Кроме того, дисболизм кальция индуцируется уменьшением количества рецепторов витамина D в почках и кишечнике и ингибированием активации витамина D в почках ^71-73). Сахарный диабет проявля-

ется симптомами полидипсии и полиурии, которые связаны с осмотическим диурезом.

Дефицит кальция имеет тенденцию возникать из-за увеличения количества выделения Ca из почечных канальцев.каналы Ca²⁺ в Β-клетке под- желудочной железы ER являются рианодиновыми рецепторами, и Ca²⁺ высвобождается из ER при стимуляции. Это вызывает секрецию инсулина. Ци- клическая АДФ-рибоза (cADPR), являясь внутри- клеточным мессенджером, передающим Ca²⁺ сигнал (аллостерикмолекула), воздействует на рианоди- новые рецепторы и повышает чувствительность к раздражителям (Fig.6) ⁷⁴⁾. Циклическая АДФ-рибоза (cADPR) синтезируется ферментом семейства CD38, рибосинтетическим ферментом cADP. Длительный дефицит кальция индуцирует снижение накопления Ca²⁺ в эритроцитах и снижение секреции инсулина.

Кроме того, усиливается гликативный стресс.

Хроническая почечная недостаточность вы- зывает гипокальциемию и гиперфосфатемию, а вторичный гиперпаратиреоз индуцируется непре- рывными стимулами к паращитовидной железе ^{75, 76)}. Высокое содержание ПТГ в крови способствует ре- грессивным изменениям костей, сердечной мышцы, скелетной мускулатуры, черепно-мозговой нервной системы и сосудистой системы ^{77, 78)}. Факторы риска старения повышают гликативный стресс, такие как нарушение секреции инсулина, гликометаболизм и липометаболизм ^79-81).

e) Бривычки образа жизни

Выбор образа жизни, такие как привычки в еде и физические упражнения значительно влияет на метаболизм кальция. Несбалансированное питание, такое как дефицит кальция и витамина D, вызывает ускорение секреции ПТГ, а баланс кальция в костях смещается к отрицательному 11, 12, 15). Выраженный дефицит кальция вызывает тетанию и судороги мышц ⁸²⁾, а желудочковая аритмия в сердечной мыш- це ⁸³⁾. Механическая стимуляция эпифиза оказывает благоприятное воздействие на кальциевый обмен.

Напротив, для снижения механического стресса, такого как прикованное к постели состояние или микрогравитационная среда, индуцированный не- подвижностью остеопороз индуцируется посред- ством ингибирования костеобразования и стимули- рования абсорбции костной ткани.

Употребление алкоголя стимулирует усвоение костной ткани и способствует потере кальция ^{84, 85)}. У женщин, страдающих хроническим алкоголиз- мом, секреция эстрогенов снижается вместе со сни- жением функции яичников, а костный метаболизм усугубляется ⁸⁶⁾. Хроническое употребление алко- голя вызывает снижение объема мочи, повышение осмоляльности мочи и снижение экскреции с мочой лимонной кислоты. Таким образом, это является фактором риска развития мочекаменной болезни ^{87, 88)}. Употребление алкоголя может привести к тетании через поощрение гипокальциемии ⁸⁹⁾.

Хроническая почечная недостаточность вызы- вает гипокальциемию и Токсичные вещества, со- держащиеся в сигаретном дыме, такие как никотин, деготь, окись углерода, формальдегид, бензопирен,

нитрозоамин, снижение активности остеобластов ^90,

91). В результате уменьшается осаждение кальция в костях.

Старение кожи и кальций

Регрессивные изменения в коже разнообразны, которые происходят вместе со старением. Для оцен- ки степени старения кожи выделяют пять типов ха- рактеристик: Шива-ненрей, возраст морщин (увели- чение морщин), Шими-ненрей, возраст пятна кожи (пятна кожи и изменения в тоне кожи и цвете лица), уруои-ненрей, возраст насыщенного увлажнения (снижение увлажняющей способности), мочихада- ненрей, мягкий и гладкий возраст (снижение эла- стичности кожи) и возраст гликирования (увели- чение накопления возраста). Было признано, что фотостарение (окислительный стресс) составляет 70% факторов старения кожи ^{92, 93)}. Были установ- лены контрмеры для оксидативного стресса, вклю- чая ультрафиолетовый (УФ) уход и использование антиоксиданта. Другими факторами риска старения кожи являются гликативный стресс, снижение секреции эстрогена, дисбактериоз кишечника, фи- зический и психический стресс, привычки образа жизни, такие как курение, употребление алкоголя, низкое качество сна, дефицит кальция и запоры.

Существует вероятность того, что хронический дефицит кальция нарушает гомеостаз кожи и спо- собствует ее старению. эпидермис в основном со- стоит из кератиноцитов, которые составляют более 90% эпидермиса, и содержит клетки Лангерганса, которые связаны с иммунитетом, хромоциты, ко- торые продуцируют пигмент меланина, и клетки Меркеля, которые связаны с нервной системой (Fig. 7) ^{92, 93)}.

Расположенная на самом внешнем слое, по- крывающем живое тело, кожа играет роль барьера для защиты лежащего под ней тела от разнообраз- ных раздражителей внешней среды. Кальций игра- ет важную роль в гомеостазе барьерной функции кожи. При нарушении обмена кальция нарушается барьерная функция. Следовательно, богатая влага нарушается, другими словами, процесс старения ускоряется в “возрасте богатой влаги”. Концентра- ция Ca²⁺ в кератиноцитах базального слоя поддер- живается в низких количествах за счет регулирова- ния Ca²⁺ каналов и Ca²⁺ насосов. Концентрация Ca²⁺

постепенно увеличивается от базального слоя к по- верхностному слою и образуется градиент концен- трации Ca^{2+ 94-96)}. Концентрация Ca²⁺ является самой высокой непосредственно под слоем corneum в слое granulosum (верхняя часть поверхностного слоя).

Кератиноциты делятся и пролиферируют в базаль- ном слое и перемещаются в поверхностный слой через градиент концентрации Ca²⁺. В этом процессе концентрация Ca²⁺ и содержание кератина в керати- ноцитах увеличиваются, и клетки теряют свое ядро.

Кератиноциты, которые делятся путем стимуляции роста концентрации Ca²⁺, продуцируют липиды, та- кие как ацилцерамид ⁹⁷⁾. Эти липиды заполняются в межклеточном пространстве и образуются прочные кожные барьеры ⁹⁸⁾.

Градиент Ca²⁺ уменьшается вместе со старе- нием. Кроме того, градиент Ca²⁺ уменьшается или исчезает из-за атопического дерматита, псориаза и сухой кожи ⁹⁹⁾. Сухая кожа слишком чувствительна в качестве раздражителя. Это является причиной того, что ощущение зуда особенно часто встречает- ся во время сухого сезона зимы.

Транзиторные рецепторные потенциальные ка- налы (TRP) участвуют в восприятии кожи, таких как боль и зуд. Ионные каналы и рецепторы экс- прессируются в нервных окончаниях ноцицепторов.

Стимулы связаны со следующим: ионные каналы, такие как пьезо1 и кислотно-чувствительные ион- ные каналы (ASICs), отвечают за механические сти- мулы. TRPV1– 4. каналы для тепловых стимулов, TRPM8 и TRPA1 каналы для холодовых стимулов, ASICs, TRPV1, TRPV3, TRPM8 и TRPA1 каналы, ре- цепторы АТФ и рецепторы B2 для химических сти- мулов ^{100, 101)}. Четыре канала, каналы TRPV1–TRPV4, которые являются Ca²⁺-проницаемыми ионными каналами в коже, воспринимают температуру и открывают затвор фильтра. TRPV1-это рецептор апсаицина, а TRPA1-рецептор васаби. Известно, что TRPV3 и TRPV4 высоко экспрессируются в эпидермальных кератиноцитах. Эти каналы акти- вируются окислительным стрессом, повышением внутриклето�